建文元年(1399年)燕王朱棣起兵反，二年(1400年)圍濟南，鐵鉉與盛庸率眾守三月，屢敗燕軍。期間燕王親至城下勸降，鐵鉉假意詐降，暗中在城門上置千斤閘，燕王進城時鐵閘突然墜落，幾乎將他砸死。燕王大怒，以炮擊城，后見城上懸出明太祖的神主牌，遂不敢發(fā)炮。燕軍久攻不下，九月四日解圍離去。鐵鉉因功被擢升為山東布政使，不久升兵部尚書。

朝廷任命盛庸為平燕將軍，又命鐵鉉參其軍務。燕王在同年冬天又再南下，盛庸在東昌之戰(zhàn)(地點在今山東聊城)中大敗燕師，殲敵數萬人，擊殺燕軍主將張玉，燕軍還師北平。

然而中央軍的勝利并不長久，在建文三年三月，燕軍在夾河(今河北武邑境)大破盛庸軍，斬首十余萬人，三月初十日在滹沱河擊敗吳杰、平安軍，斬首六萬余人。

建文四年正月，燕王率主力渡過[[黃河南下，直趨京師。鐵鉉本來準備在山東會合從遼東來的楊文部十萬人，然后攻擊燕軍后方，可是楊文軍卻在河北被擊潰，計劃告吹。鐵鉉其后帶兵到淮北助戰(zhàn)，南京失守后，燕王朱棣稱帝，改元永樂，是為成祖，鐵鉉不肯投降，不久鐵鉉兵敗被俘，

據明史所記，鐵鉉被帶到朝廷，背向而坐。成祖命人將鐵鉉的耳、鼻割下來煮熟，塞入這位忠臣口中，問他好不好吃。鐵鉉回答：“忠臣孝子之肉，有何不甘！”后來鐵鉉被當場寸磔，投入油鍋，鐵鉉被烹殺時是“罵不絕口”。明成祖殺了鐵鉉后，命內侍以鐵棒把鐵鉉尸體夾成正向，成祖笑著說：“你現(xiàn)在也得朝拜我了罷？”結果突然油鍋沸騰，把內侍手都燙爛，然后鐵鉉尸體仍舊背對成祖，年三十七歲。南明弘光帝謚之曰“忠襄”，清乾隆帝追謚曰“忠定”。